Wskazaniem do farmakologicznej indukcji monoowulacji są przewlekłe stany braku jajeczkowania u pacjentek zamierzających zachodzić w ciążę.

Farmakologiczna indukcja jajeczkowania
Celem farmakologicznej indukcji jajeczkowania jest zwiększenie stężenia gonadotropin powyżej progu wrażliwości pęcherzyka na gonadotropiny tak, aby jego dalszy rozwój odbywał się w fazie gonadotropowo - zależnej lub usunięcie przyczyny wywołującej obniżone wydzielanie FSH. Przed przystąpieniem do indukcji jajeczkowania należy podjąć próbę regulacji masy ciała, jeżeli jest ona nieprawidłowa i usunąć zewnętrzne czynniki potencjalnie zaburzające funkcje rozrodcze.

W farmakologicznej indukcji jajeczkowania stosujemy:

• Cytrynian klomifenu
• Gonadotropiny rekombinowane
• Wysokooczyszczone preparaty moczopochodne gonadotropin menopauzalnych.

Inne preparaty takie jak:

• Tamoksifen
• Naltrokson
• Inhibitory aromatazy

nie są zarejestrowane do indukcji jajeczkowania i nie mogą być stosowane.

W końcu lat 90. pojawiła się koncepcja zastosowania do indukcji jajeczkowania inhibitora aromatazy - letrozolu. Inhibitory aromatazy hamują konwersję androgenów do estrogenów i znoszą hamujące działanie estradiolu na oś podwzgórzowo – przysadkową. Efekt działania inhibitorów aromatazy na układ podwzgórzowo – przysadkowy jest podobny do efektów działania klomifenu – wzrost wydzielania FSH. Klomifen wywołuje ten efekt blokując receptor estrogenowy a letrozol zmniejsza ilość ligandu zdolnego do pobudzenia receptora. Krótki półokres trwania letrozolu i brak efektów hamowania ekspresji receptora estrogenowego potencjalnie czynią ten lek bardzo atrakcyjną alternatywą do klomifenu. W badaniach randomizowanych wykazano, że letrozol częściej w porównaniu do klomifenu indukuje monoowulacje. Letrozol również indukuje owulację w grupie pacjentek opornych na klomifen i po niepowodzeniach po stymulacji klomifenem. Według producenta letrozol nie powinien być stosowany do indukcji jajeczkowania ze względu na jego działanie teratogenne. Dotychczasowe dane o ryzyku wystąpienia wad u dzieci po stymulacji letrozolem są sprzeczne. Obecnie trwają badania kliniczne 2 fazy i do czasu opracowania wyników letrozol nie powinien być stosowany do indukcji jajeczkowania.

Gestageny mogą być stosowane tylko do regulacji rytmu krwawień miesięcznych.
Gestageny nie zwiększają częstości owulacji, przez to nie zwiększają szansy na ciążę. Gestageny nie są rekomendowane w leczeniu niepłodności u kobiet z zaburzeniami owulacji jako leki przyczynowe.

Przed przystąpieniem do indukcji jajeczkowania należy:

• u otyłych pacjentek zalecić zmniejszenie masy ciała,
• u pacjentek z niedowagą podjąć próbę zwiększenia masy ciała,
• wykonać badanie nasienia,
• potwierdzić drożność jajowodów.

Para podejmująca leczenie powinna być poinformowana o:

• celach stymulacji,
• ryzyku ciąży wielopłodowej,
• możliwości powikłań w czasie stymulacji.

Klomifen

Klomifen jest pochodną niesteroidową trifenylenoetylenu i działa jak selektywny modulator receptora estrogenowego. W efekcie długiego okresu związania się z receptorem estrogenowym klomifen hamuje sprzężenie zwrotne estrogenów na wydzielanie gonadotropin. W mechanizmie działania klomifenu występują zarówno efekty działania agonistycznego, jak i antagonistycznego.

Wskazania do stosowania klomifenu:

• brak owulacji u pacjentek z dysfunkcją układu podwzgórzowo – przysadkowego.

Zaburzenia owulacji z towarzyszącymi innymi endokrynopatiami: cukrzyca, choroby tarczycy, hyperprolaktynemia, wrodzony późny przerost nadnerczy wymagają korekty tych zaburzeń. Stosowanie klomifenu można zalecać tylko po niepowodzeniach leczenia podstawowego, korygującego pierwotną przyczynę zaburzeń.

Sposób podawania klomifenu:
Podawanie klomifenu rozpoczynamy od dawki 50 mg raz dziennie przez pięć dni od 2, 3, 4, 5 dnia cyklu. Dzień rozpoczęcia stymulacji nie wpływa na wyniki leczenia. Skuteczna dawka indukująca owulację waha się od 50 - 250 mg. Dawki powyżej 150 mg dziennie nie są zalecane. Większość kobiet - 52% owuluje w odpowiedzi na dawkę 50 mg, 22% w odpowiedzi na dawkę 100 mg, 12% po 150 mg, 7% po 200 mg, 5% – po 250 mg. Około 20 - 30% kobiet nie odpowiada na klomifen. Nie poleca się stosowania klomifenu dłużej niż sześć – osiem cykli. Wraz ze wzrostem dawki, mimo uzyskania owulacji, zmniejsza się szansa na ciążę.

Monitorowanie stymulacji przy indukcji jajeczkowania klomifenem.
Cel:
Celem monitorowania jest potwierdzenie:

1. Czy klomifen stymuluje wzrost pęcherzyków (wzrost podstawowej temperatury ciała, USG, testy owulacyjne LH, oznaczanie stężenia progesteronu w surowicy krwi)?
2. Kiedy dochodzi do owulacji (najczęściej między 5 a 12 dniem po zakończeniu przyjmowania klomifenu)?
3. Jak silne są efekty antyestrogenne (polega na ocenie: grubości endometrium, ilości i jakości śluzu szyjkowego)?

Podawanie klomifenu w połączeniu z innymi lekami:

Klomifen i leki zmniejszające insulinooporność i hiperinsulinizm

Metformina – podawana przez 3 miesiące w dawce 1000 – 2000 mg dziennie przed stymulacją klomifenem w badaniach obserwacyjnych zwiększała skuteczność klomifenu. Badania randomizowane nie potwierdzają skuteczności tego typu terapii.

Klomifen i glikokortykoidy - u niektórych pacjentek opornych na klomifen dodatek deksametazonu 0,5 mg lub prednizonu 5 mg do klomifenu może spowodować stymulację jajeczkowania.

Klomifen i bromergon - nie wykazano żadnych korzyści w porównaniu do samego klomifenu.

Klomifen i gonadotropiny (FSH) - dołączenie gonadotropin do stymulacji klomifenem zwiększa skuteczność leczenia w grupie pacjentek klomifenoopornych. Przy stymulacji klomifenem i gonadotropinami w większości sytuacji należy kwalifikowac parę do inseminacji domacicznej.

Klomifen i ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG)  - hCG stosowane jest do wywołania piku owulacyjnego w celu zaprogramowania czasu wykonania inseminacji domacicznej. hCG podawane jest w dniu, w którym pęcherzyk osiągnął wymiary 19 – 30 mm. W badaniach randomizowanych wykazano, że podawanie hCG nie ma przewagi nad wykrywaniem samoistnego piku owulacyjnego. Również wykonywanie inseminacji nie ma większej skuteczności w cyklach z lub bez hCG.

Klomifen i estrogeny - rozbieżność między odsetkiem indukowanych owulacji a odsetkiem ciąż spowodowana jest prawdopodobnie antyestrogennym wpływem klomifenu na wiele czynników odpowiedzialnych za zajście w ciążę (endometrium, śluz, przepływy, ciałko żółte). Klomifen hamuje ekspresję receptorów estrogenowych. Badania nie potwierdziły, aby dołączenie małych dawek estrogenów zwiększało skuteczność leczenia mierzoną odsetkiem ciąż.

Rekomendacje:
Nie rekomenduje się rutynowego łączenia klomifenu z:

• lekami zmniejszającymi insulinooporność i hiperinsulinizm
• bromergonem
• estrogenami.

W niektórych, szczególnych sytuacjach można rozważyć połączenie klomifenu z glikokortykoidami.

U pacjentek z brakiem odpowiedzi jajników na stymulację samym klomifenem można dołączyć gonadotropiny (FSH/LH).
hCG można podawać w celu programowania czasu owulacji.

Objawy uboczne w trakcie przyjmowania klomifenu:

• Uderzenia gorąca i poty nocne u około 10% kobiet
• Zaburzenia widzenia u mniej niż 2% kobiet (zaleca się przerwanie stymulacji)
• Napięcie piersi
• Wymioty
• Bóle w dole brzucha, torbiele jajnika
• Efekty uboczne klomifenu
• Zahamowanie wzrostu endometrium (endometrium w dniu owulacji < 6mm)
• Skąpy śluz szyjkowy.

W przypadku wystąpienia efektów ubocznych zaleca się zastosowanie alternatywnych sposobów stymulacji.

Po nieudanym leczeniu klomifenem należy przeanalizować, dlaczego leczenie nie przyniosło efektu. W grupie pacjentek, u których nie uzyskano wzrostu pęcherzyka prawdopodobnie klomifen nie przywrócił prawidłowego wydzielania pulsacyjnego GnRH, nie doprowadził do zwiększenia wydzielania gonadotropin i nie doszło do wyselekcjonowania pęcherzyka dominującego. W grupie, w której owulacja miała miejsce, brak ciąży można wytłumaczyć suboptymalnym rozwojem pęcherzyka i złą jakością owulującej komórki jajowej, uszkadzającym działaniem dużych stężeń LH na rozwijający się pęcherzyk Graafa, antyestrogennym efektem klomifenu na endometrium i śluz szyjkowy, przedwczesną luteinizacją pęcherzyka. Należy też przeanalizować, czy nie ma dodatkowych czynników ograniczających płodność.

Wyniki leczenia:

• Klomifen indukuje owulację u około 70 - 80% właściwie zakwalifikowanych do leczenia pacjentek. Prawdopodobieństwo odpowiedzi jajników zmniejsza się wraz z wiekiem, wzrostem BMI i indeksem wolnych androgenów.
• Odsetek ciąż w jednym cyklu (bez obecności innych czynników zmniejszających płodność) wynosi 15%.
• W ciążę zachodzi około 30% kobiet z zespołem policystycznych jajników po leczeniu klomifenem.
• 75% ciąż obserwuje się w pierwszych trzech cyklach podawania klomifenu.
• Około 12 - 10% ciąż po stymulacji klomifenem to ciąże wielopłodowe.
• Indukcja klomifenem może być odpowiedzialna za wzrost ryzyka wystąpienia wad u płodu.
• Szacowany odsetek poronień po klomifenie nie różni się od odsetka obserwowanego w grupie ciąż spontanicznych.
• Zespół hiperstymulacji (o średnim nasileniu) zdarza się rzadko, a o ciężkim nasileniu - wyjątkowo rzadko.
• Stosowanie klomifenu nie dłużej niż 12 miesięcy nie zwiększa ryzyka raka jajnika.

Gonadotropiny w indukcji jajeczkowania
Gonadotropiny stosowane w indukcji jajeczkowania to :

• gonadotropiny rekombinowane FSH i LH
• wysokooczyszczone preparaty moczopochodne zawierające FSH lub FSH i LH (hCG)

Zasadą stosowania gonadotropin w stymulacji jajeczkowania powinno być podawanie takiej dawki, która przekroczy indywidualny próg wrażliwości, ale tylko w takim stopniu, aby wyindukować rozwój jednego pęcherzyka. Dawki progowej nie można ustalić na podstawie danych klinicznych i indukcję musimy rozpoczynać od niskich dawek. Początkowa dawka powinna wynosić 37,5 – 50 IU FSH podawana przez 7 dni. Półokres trwania FSH wynosi 30 - 40 godzin. W ustroju dochodzi do kumulacji FSH. Przy podawaniu stałej dawki FSH jego maksymalne stężenie osiągane jest w 5 dniu podawania. Oznacza to, że osiągnięte wtedy stężenie FSH w surowicy krwi powinno być wystarczające do wprowadzenia pęcherzyka w tor rozwoju zależny od gonadotropin.

Według piśmiennictwa protokół z małymi wzrastającymi dawkami gonadotropin powinien być protokołem preferowanym. Przy powtarzaniu w kolejnych cyklach stymulacji z gonadotropinami można skorzystać z protokołu step down (dawki zmniejszające). W pierwszym cyklu protokół step up można wykorzystać w celu określenia progu wrażliwości jajnika na FSH, a w następnych cyklach, po nieudanym pierwszym cyklu, protokół step down. Wtedy pierwsza dawka gonadotropin powinna być większa o 25 - 37,5 IU FSH od dawki progowej i po osiągnięciu przez pęcherzyki wymiarów powyżej 10 mm dawkę należy zmniejszyć (krótszy czas stymulacji, odsetek powodzeń i ciąż wielopłodowych podobny, jak przy protokole step up).

Stymulacja owulacji gonadotropinami u kobiet jest skuteczna metodą przynoszącą dobre wyniki leczenia niepłodności. Wymaga pewnego doświadczenia w jej stosowaniu, ścisłego monitorowania i nie jest pozbawiona ryzyka powikłań.

Nadzór nad stymulacją jajeczkowania gonadotropinami oraz zalecane postępowanie:
Oceny przebiegu stymulacji należy dokonać po 7 dniach podawania FSH poprzez ultrasonograficzną ocenę wielkości i liczby pęcherzyków oraz ewentualnie oznaczanie stężenia estradiolu.

Klinicznym wyrazem skuteczności stymulacji będzie przekroczenie przez pęcherzyk wymiarów 10 mm, wzrost wymiarów pęcherzyka i wzrost stężenia estradiolu w surowicy krwi.

Jeżeli:

1. W jajniku obecny jest dojrzały pęcherzyk (lub co najwyżej 3 pęcherzyki) o wymiarach 18 – 20 mm, a stężenie estradiolu w surowicy krwi 150 - 250 pg/ml na każdy dojrzały pęcherzyk. Sposób postępowania: należy podać hCG w celu doprowadzenia do owulacji. Owulacja wystąpi w 36 - 44 godzinie po podaniu hCG i między 24 a 32 godziną należy wykonać inseminację lub zalecić odbycie stosunku.
2. W jajniku obecny jest pęcherzyk (lub 2-3 pęcherzyki), którego wymiary przekroczyły 10 mm (wymiary 10 – 16 mm). Sposób postępowania: należy utrzymać podawaną dawkę gonadotropin do czasu uzyskania pełnej dojrzałości przez pęcherzyk. Wkroczenie pęcherzyka na tor rozwoju zależny od gonadotropin oznacza, że wymiar pęcherzyka będzie zwiększał się średnio 2 mm na dobę, przy utrzymanej tej samej dawce gonadotropin.
3. W jajniku obecne są pęcherzyki o wymiarach poniżej 10 mm. Oznacza to, że stosowana dawka jest poniżej progu wrażliwości pęcherzyków na gonadotropiny. Sposób postępowania:
   
   • Utrzymanie tej samej dawki przez kolejne 7 dni
   • Podwyższenie dawki nie więcej niż 25 – 37,5 IU FSH
4. W jajniku obecne są liczne pęcherzyki, których wymiary przekroczyły 10 mm i rozwijają się one synchronicznie. Oznacza to, że stosowana dawka pobudziła rozwój wielu pęcherzyków i znacznie przekroczyła próg wrażliwości pęcherzyków na FSH. Sposób postępowania:

• Zaprzestanie podawania gonadotropin, zakończenie stymulacji – podanie leków o składzie antykoncepcyjnym.
• Kontynuacja stymulacji – podanie antagonisty GnRH i skierowanie do ośrodka leczącego metodą pozaustrojowego zapłodnienia.

Wyniki leczenia:
Owulację udaje się wywołać u ponad 70% pacjentek, w tym u ponad 70% pacjentek to cykle monoowulacyjne.

Szansa na zajście w ciążę w przeliczeniu na cykl wynosi 16%, natomiast kumulacyjny odsetek ciąż po czterech cyklach wynosi 47%.

Około 10% ciąż to ciąże wielopłodowe.

Nie ma dowodów, aby łączne stosowanie agonistów GnRH i gonadotropin poprawiało odsetki ciąż po stymulacji gonadotropinami. Stosowanie antagonistów przy stymulacji jajeczkowania – brak dowodów o poprawie odsetka ciąż. Nie ma dowodów, aby wspomaganie drugiej fazy cyklu progesteronem zwiększało skuteczność leczenia.

Hiperprolaktynemia jako przyczyna zaburzeń jajeczkowania
U pacjentek z podwyższonym stężeniem prolaktyny powodującym wtórnie zahamowanie wydzielania gonadotropin należy przywrócić wydzielanie LH i FSH podając agonistów receptora dopaminergicznego D2. Zahamowanie wydzielania prolaktyny powoduje przywrócenie jajeczkowania.W indukcji jajeczkowania stosuje się preparaty:

• bromergonu
• cabergoliny
• quinagolidu

Skuteczność indukcji jajeczkowania po podaniu agonistów receptora D2 w tej grupie pacjentów sięga 90%. Przy braku odpowiedzi zaleca się dołączenie klomifenu lub gonadotropin.

Przy stosowaniu agonistów receptora D2 często występują objawy uboczne ze strony układu naczyniowego i pokarmowego. U pacjentek z makroprolaktinoma przed próbami zachodzenia w ciążę zaleca się kilkumiesięczną terapię w celu zmniejszenia objętości guza przysadki. Nie zaobserwowano aby guzy mikroprolaktinoma zwiększały swoją objętość w ciąży.